干细胞和驻留免疫细胞相互依存 | 免疫学专题

我们身体组织处于一个不断变化的状态，在整个生命周期中不断转变。促进这一转变的是自我更新的组织干细胞，它产生寿命较短的祖细胞，负责平衡增殖和分化，以维持增生和萎缩之间的平衡。

不同组织的置换周期不同，血液、表皮和肠道中是永恒的；在大脑和肌肉中是有限的；在毛囊和哺乳乳腺中是周期性的。当组织受损时，即使是经常静止的干细胞也可以被动员起来。同样，炎症和传染性反应超越了正常的稳态，也会动员起来。

鉴于干细胞在维持组织完整性和在压力下驱动再生方面的关键职责，驻留免疫细胞作为干细胞微环境中关键组成部分，显著影响干细胞行为，并与之协调作用并不奇怪。

免疫细胞调节干细胞的行为

大量的先天和适应性免疫细胞驻留在组织中，并执行对器官稳态至关重要的任务。不但在组织损伤修复中免疫细胞和干细胞相互作用，而且免疫细胞参与维持干细胞的稳态。特别是两种组织驻留的免疫细胞类型-巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)-在正常生理条件下已成为干细胞的有效调节因子。

巨噬细胞

巨噬细胞存在于身体的所有组织中，并根据其个体发育和组织的炎症状态表现出显著的功能多样性。巨噬细胞一词被用来定义广泛多样的细胞类型。巨噬细胞因其吞噬死亡和死亡细胞的能力而被称为专业吞噬细胞，是第一批能够调节干细胞的免疫细胞类型之一。

在骨髓，巨噬细胞维持造血干细胞滞留（retention）。

CD169组织驻留巨噬细胞通过间充质干细胞(MSCs)增强趋化因子CXCL12的表达，限制HSC进入血液。除了对HSCs的影响外，这部分CD169巨噬细胞在骨髓中也支持HSC后代的扩张，特别是发育为红细胞。它们通过形成“红母细胞岛”，由红母细胞祖细胞组成，通过多个受体-配体相互作用连接到中央巨噬细胞。这些有趣的结构充当红细胞生成的种子，当微结构(micro-niches)因CD169巨噬细胞耗竭而被破坏时，造血应激的恢复受到阻碍。虽然巨噬细胞和红细胞之间的精确通讯回路尚不清楚，但这些micro-niches控制红细胞的成熟。

乳腺干细胞(MaSCs)也需要来自组织巨噬细胞的信号来实现导管形态发生，MaSC表达DLL1，激活驻留表达Notch的巨噬细胞。这种相互作用刺激巨噬细胞产生WNT配体，进而触发乳腺干细胞增殖。

巨噬细胞被确定为肠道干细胞(ISC)隐窝的关键成分，负责维持转运扩增细胞及其分化的上皮细胞后代的持续生产，包括杯状细胞、肠细胞、肠内分泌和形成肠吸附绒毛的簇状细胞。

毛囊是不寻常的，因为它们经历了自然周期性的静息（毛原）和再生(Anagen)。因此，驱动这一过程的干细胞从静止状态转移到活动状态，并返回静止状态，因为它们产生了寿命较短的增殖祖细胞（转运扩增细胞），从而促进毛囊的周期性再生，以及形成头发及其通道的上皮细胞系。皮肤驻留的巨噬细胞已被确定为干细胞激活信号的贡献者。在从静息期到再生期的过程中，巨噬细胞聚集在卵泡周围。有趣的是，当这些小叶周围巨噬细胞死亡时，它们释放wntb和wnta，以促进毛囊干细胞(HFSCs)的激活。

调节性T细胞

Tregs表现出功能异质性和可塑性，以适应不同生理状态。干细胞壁龛附近缺乏炎症细胞，导致研究人员怀疑这些免疫缺陷部位是否可能是Tregs的住所。在没有骨髓Tregs的情况下，HSCs的数量较少，对氧化应激的敏感性增加。Treg衍生的腺苷，由HSC的腺苷受体直接感觉到，与HSC对氧化应激和维持静止的反应有关。干细胞和组织驻留Tregs之间可能存在通信网络。

Tregs也参与了在肠道中保持LGR5+ ISCs的完整性，其中Tregs的耗尽，导致ISC数的明显减少。 

在皮肤中，常驻Tregs位于毛囊干细胞附近，调节毛发的更新循环。

其他组织驻留免疫细胞

干细胞还和其他组织驻留细胞的相互作用，包括树突状细胞、自然杀伤细胞、效应细胞和记忆T细胞，先天淋巴样细胞，中性粒细胞。它们调节HSCniche，并对HSC的保留和再生产生影响。

干细胞参与免疫

免疫细胞与干细胞在伤口修复中的相互作用有着古老的根源。当组织屏障被破坏时，干细胞必须尽快修复损伤以限制病原体进入，损伤敏感的干细胞可能会发出紧急呼叫，招募免疫反应，从而免疫反应聚焦到伤口部位，并可能放大再生反应。

机体通过炎症免疫反映起到保护机体的目的，主要包括Th17,Th1,Th2。Th17反应导致中性粒细胞的募集和细胞外病原体的根除；Th1反应激活巨噬细胞以应对细胞内病原体；Th2反应对蠕虫清除至关重要。在这种特定威胁的环境中，干细胞调整他们的行为，增强组织完整性，调节机体免疫防御。

寄生虫感染导致Th2细胞因子IL-13富集，这向ISCs发出信号，以驱动簇细胞和杯状细胞的分化，进而分泌粘液以辅助寄生虫的排出，并起到增强Th2反应的作用。此外，在积极反应过程中，免疫效应细胞定位于干细胞附近，形成“炎症微环境”，并指导干细胞的行为。因此，ISCs表达多种炎症介质的受体，使它们能够适应其特定的炎症环境。

但是炎症结束后，干细胞如何从炎症状态恢复？不是很清楚。缺乏组织干细胞的情况下，免疫会产生很多自身免疫性疾病（银屑病、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎和炎症性肠病）。在这些慢性状态下，长时间的干细胞失调会导致屏障和抗菌功能的缺陷，这反过来又会导致微生物渗透，并进一步增强炎症反应。

与年龄相关的组织功能下降，通常表现为促炎介质水平升高、低度全身炎症和伤口愈合受损。一些与年龄相关的缺陷是由于免疫细胞和组织干细胞之间的错误沟通和/或组织中促炎介质的积累所致。

在炎症性疾病和与年龄相关的组织功能障碍之间有着显著的相似之处。在这些情况下，促炎因子的积累总是导致组织畸形和功能下降。因此，逆转干细胞和再生组织衰老过程的关键将是不仅刺激组织干细胞自我更新，而且还针对随着年龄积累的炎症介质的治疗。

免疫豁免

组织已经进化了一些策略，以保护他们宝贵的干细胞池免受伤害。包括用抗炎介质淹没生态位和上调免疫抑制分子的表达。例如，骨髓Tregs在HSCs附近产生免疫抑制细胞因子IL-10，以限制其生态位中的炎症应激。 

我们身体的上皮组织已经发展出了特别复杂的方法来保护它们的干细胞。毛囊干细胞生态位长期以来一直被描述为免疫豁免的场所，表达低水平的免疫激活分子和大量的Tregs。这种排斥炎症的避难所可能会被旺盛的免疫反应淹没。在这种炎症环境中，免疫信号也可以是保护性的。例如，ISCs依赖于来自3型固有淋巴样细胞(ILC3)的信号，以保护其免受炎症和损伤性损伤，并通过IL-22刺激其激活以促进再生。IL-22及其下游效应STAT3绕过了Paneth细胞衍生信号激活ISCs和促进再生的需要。 

消除对稳态生态位信号(如WNTs)的要求，通过混合炎症信号来指导它们的行为，可能代表干细胞适应炎症应激，保持组织完整性。干细胞的免疫特权地位与其活性水平有关。

肠道、卵巢和乳腺的循环干细胞表达主要组织相容性抗原I类(MHC-I)以及细胞因子受体。随着干细胞获得突变，显示为表面新抗原与MHC-I复合物，可被杀伤T细胞从组织中迅速清除。这一特征可作为增生和肿瘤形成的检查。相比之下，静止的干细胞，如毛囊和肌肉的干细胞，下调了它们的抗原提呈机制，这使得它们能够长期处于免疫监视的雷达之下，并保持组织的长期产生，尽管同时增加了这些长寿细胞的突变负荷。干细胞可以通过内在和外在途径维持免疫豁免，对干细胞克隆选择和组织适应度有着深远的影响。

干细胞内在免疫和先天病原体感应途径

除了吸引免疫细胞外，干细胞本身还有能力保护自己免受压力环境的影响，包括病原体的入侵。

干细胞表面表达模式识别受体（PAMPs和DAMPs），在受到病毒刺激下上调抗病毒干扰素刺激基因（antiviral interferon-stimulated genes (ISGs)）， 以战胜病毒。

大脑中的神经干细胞和前体细胞表达一系列Toll样受体(TLRs)，通过同样复杂的配体阵列感知广泛的微生物和损伤信号。一些神经发育障碍与早期病原体暴露有关，这表明神经祖细胞上不适当的TLR激活，可能会产生致病后果。

HSCs可能是对压力最敏感的组织干细胞，其快速反应对生物体的生存至关重要。因此，这些干细胞与其宏观和微观环境高度一致，并表达了无数的TLRs，使其能够从正常分化的选择中迅速改变。通过增加巨噬细胞等天然免疫效应，HSCs可以增强全身免疫，以迅速应对威胁。作为处在运动中的器官系统，HSCs巡视身体，并驻留在骨髓以外的壁龛中，如肺 。对于遇到的威胁第一时间做出反应。

干细胞先天感知的二元作用：第一，作为一个原始的病原体检测系统；第二，作为一个内在的变阻器来指导他们自己的行为。其中一个原因可能是来自受损组织的信号的存在，需要在干细胞内进行抗病原和再生反应的合作。虽然天然受体对干细胞及其附属细胞的相对贡献尚不清楚，但似乎越来越有可能在活跃的病原体或损伤反应期间协同刺激干细胞上的天然传感器，这对于触发免疫-干细胞串扰是必要的，以确保快速和有效地恢复组织稳态。

干细胞免疫记忆

干细胞长寿，所以他们会经历很多炎症，并且保留炎症的记忆。干细胞可以是训练免疫的一部分，对于非特异性的刺激存在免疫记忆。相关内容，将在训练免疫中陈述。

小编评：免疫细胞对于维持干细胞稳态很重要，干细胞本身表达模式识别受体，感受外界威胁，产生炎症因子，诱导并活化免疫细胞。相互依存，协同作用。

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